RETIMUR - Asociación Retina Murcia

EPISODIO 6 - La investigación en enfermedades de la retina

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Hola,

Ya está aquí la sexta entrega de Canal Retina titulada “La investigación en enfermedades de la retina”. Hoy entrevisto a Nicolás Cuenca Navarro, catedrático de la Universidad de Alicante y sobre todo investigador con una dilatada y exitosa trayectoria en el campo de las distrofias hereditarias de retina.
Quiero antes de comenzar esta entrevista decirte que puedes encontrar todos los episodios de este podcast en www.canalretina.org y también en Ivoox, Apple Podcast y ahora también en Spotify.
Y una vez dicho esto comenzamos.

Hola, Nicolás. Bienvenido a CANAL RETINA. En primer lugar, enhorabuena porque recientemente ha recibido el premio Fundaluce, esa beca para investigar en las distrofias hereditarias de retina. Y, además, se le ha entregado en su propia casa, en la Universidad de Alicante.

Muchas gracias. Para mí y para nuestro grupo es un honor haber recibido este premio y quiero agradecer la confianza que FARPE y Fundaluce han depositado en nosotros. En estos días en que los recursos para la investigación que llegan de la Administración son tan reducidos, que haya asociaciones de pacientes que nos ayudan con sus recursos nos motiva mucho más. Esperamos que en un futuro, tengamos buenos resultados en el desarrollo de nuestro proyecto.

Seguro que sí, es lo que deseamos.
A continuación, nuestra compañera Elena Esteban va a leer un breve perfil de nuestro invitado.


Imágen David Sanchez y Nicolas Cuenca NavarroNicolas Cuenca Navarro es catedrático de Biología Celular de la Universidad de Alicante.
Dirige el grupo de investigación competitiva de la Universidad de Alicante Neurobiología del sistema visual y terapia de enfermedades neurodegenerativas.  
Lleva 30 años dedicado al estudio de la retina y terapia de enfermedades retinianas. Es autor de más de 100 publicaciones en revistas internacionales de alto índice de impacto.


¿Qué líneas principales de investigación existen en las distrofias hereditarias de retina en la actualidad?
Primero diré que hay muchos grupos nacionales e internacionales dedicados a las terapias de distrofias retinianas y antes de entrar en los cuatro tipos de terapias en las que se trabaja, me gustaría decir qué son las distrofias retinianas. En realidad, la variedad de estas patologías proviene de que hay un fallo en la información genética de las células que hace que éstas no funcionen bien. Y al no funcionar bien, se van muriendo poco a poco.
Actualmente, hay cuatro grandes líneas de investigación. Una primera que la podemos llamar de neuroprotección, que consiste en mantener sanas el mayor tiempo posible, para que la ceguera se retrase cinco años, diez o que no llegue nunca. Dentro de la neuroprotección, hay una serie de factores que conocemos que son buenos para la salud celular. También podemos hacer cosas de forma cotidiana como llevar una buena alimentación, protegernos de la luz o del estrés que se han comprobado que ayudan a la salud celular. Hay otros compuestos de neuroprotectores que están en ensayos clínicos, pero tenemos que esperar a ver la efectividad. No basta con un solo compuesto, sino que es la unión de varios compuestos la que servirá para evitar la muerte celular.
Otra línea de investigación es la terapia génica, que consiste en corregir el error o la mutación genética que he comentado antes. Hay un error en las letras que forman el Aun y hay que corregirlo. Hay una letra mal escrita que es un gen, que es una secuencia de información que nos va a dar una proteína. Si hay un error en ese gen, no se fabrica esa proteína de forma correcta. En realidad, esta es la única terapia que podría curar a la célula, porque si somos capaces de restablecer la buena información, la hemos curado. La neuroprotección sólo ralentiza.
Por otra parte, cuando ya las células no existen, otro tipo de terapia es la de las células madre, que consiste en añadir células que se transformen en las que queremos renovar para sustituir a las que había antes.
Y, por último, cuando ya hemos perdido todas las células y no puede funcionar ninguna de estas tres terapias, se puede recurrir a la visión artificial, que consiste en poner un chip que pueda llevar la información al cerebro.


Comentaba que la terapia génica es la única que cura y sabemos que hay un tratamiento a punto de comercializarse y otros en fase avanzada en la investigación. ¿Es la terapia génica la que está más cerca de ofrecer resultados?
La terapia génica consiste en llevarle a la célula la información correcta. Las células en su ADN tienen una información para fabricar una proteína y, si hay un error en esa información, no la va a fabricar. La terapia génica consiste en introducir en la célula trocitos de ADN con la información correcta. Se encapsulan esos trocitos de ADN que podemos llamar sanos en una partícula que se llama adenoides asociados, que tiene la capacidad de infectar a la célula, le introduce esa información sana y esa célula ya puede fabricar la proteína correcta. Así la célula no tiene que activar los mecanismos que llevan a su muerte. Esa es la terapia que ya está comercializada para uno de los 270 genes que tienen alteraciones. El gen RPE65 ya dispone de un tratamiento, que es muy caro, pero es un gran avance. Esta terapia surge de un perro en el que se vio que funcionaba en el año 2001, por lo que han pasado casi 20 años para que una terapia que funcionaba llegara al mercado. En este momento, se abren grandes posibilidades, porque si esta terapia funciona en una de estas distrofias de retina, puede que funcione en todas las demás. Es el primer paso a que otras mutaciones genéticas se puedan corregir con esta técnica.
Además, hay una nueva técnica, que se denomina los CRISPR que es una nueva tecnología. La desarrollo en la Universidad de Alicante el doctor Francisco Martínez Música, que ha estado nominado en los últimos tres años al premio Nobel de Medicina y yo creo que se lo darán en breve. La técnica consiste en que somos capaces de modificar la información genética. Antes, la teníamos que llevar e introducir en la cédula la información correcta. Esta nueva técnica identifica dónde está el error y lo corrige, ya no hay que llevar la información, aunque no es tan sencillo. Según sea una enfermedad dominante o recesión, hay que actuar de una manera o de otra. Pero ya tenemos la capacidad de modificar la información, de añadir o quitar algún gen, de modificar el ADN, lo cual es una gran ventaja y va a ser una revolución no sólo en Oftalmología, sino en ganadería, en agricultura y en otras patologías. Va a ser una revolución dentro de la Medicina. La FDA americana ya ha aprobado estudios clínicos con CRISPR en humanos. Hay nuevas esperanzas para que esta terapia génica sea llevada a la gente.


¿Será una terapia personalizada, para cada mutación, para cada gen?
Claro, para cada gen tenemos que desarrollar una tecnología específica. Para cada gen o para cada familia, que es lo que se llama la medicina personalizada. Pero, si somos capaces de que ya funcione en una patología, las otras distrofias retinianas se pueden aprovechar de toda la experiencia que se desarrolla para una de ellas. Si para un gen funciona, es probable que esta tecnología se pueda aplicar a los 270 genes restantes, con sus diferencias, porque no todas las mutaciones son iguales. Necesitamos más investigación en cada una de estas distrofias y tenemos que estudiarlas bien, pero se abre una esperanza. Lo que ocurre es que la ciencia es lenta y no podemos decir que las soluciones estén dentro de un mes o dentro de dos, pero creo en la investigación está el futuro de todas estas patologías.


Las células madre parecían la solución inminente para lasa distrofias de retina. ¿Se ha estancado la investigación en este aspecto?
Es verdad que hace algunos años se habían puesto muchas esperanzas en la utilización de las células madre para distrofias retinianas. Consistía en que, a partir de células madre, podíamos conseguir fotorreceptores sanos para inyectarlos en la retina donde se hayan muerto. Dicho así, parece fácil, pero en la ciencia, a veces, damos un pasito para adelante y luego viene un pasito para atrás. El problema es que ya sabemos cómo conseguir fotorreceptores a partir de células madre, lo que es un gran avance, y sabemos cómo trasplantarlos, pero esas células se tienen que integrar en los circuitos retinianos. Es como si abro una radio o una televisión y hay un chip que no funciona. Si ese chip no hace contactos adecuados en la placa, no funciona. Eso es más o menos lo que ocurre.


Entonces, el problema de la terapia celular es el último paso.
Efectivamente. Durante la formación de la retina, todas las células empiezan a buscar sus conexiones adecuadas y se conectan correctamente. Cuando llega una retina adulta es más complicado que se conecte adecuadamente. Por tanto, tenemos que investigar más y saber cuáles son los mecanismos de esas conexiones correctas. No obstante, se ha avanzado mucho en los últimos años en la investigación con células madre. Actualmente, en los laboratorios, somos capaces a partir de la célula de la piel de un paciente, obtener una célula madre y, a partir de ella, conseguir una especie de organoides, que son unas bolitas y que son unas retinas idénticas a las de ese paciente. Y estas retinas se pueden usar para intentar curarlas in vitro. Si somos capaces de curarlas en el laboratorio, el paso a la aplicación clínica es mucho más cercano.


Comentemos más sobre la neuroprotección y la opto genética.
Podemos decir que hay compuestos que están en ensayos clínicos para la neuroprotección. Y reitero que hay cosas que se pueden hacer, como tener una buena alimentación. En nuestros laboratorios, estamos haciendo un experimento con ratoncitos que tienen retinosis pigmentaria. A unos les hemos alimentado con una dieta rica en grasa animal y, a otros ratoncitos hermanos les hemos dado una dieta normal. Los primeros se quedan ciegos antes de los que tienen una dieta normal, lo que nos indica que alimentarse bien retrasa la degeneración de la retina. Además, hay otros experimentos que indican que en los ratoncitos con estrés la retina degenera antes. Y eso es porque nuestro propio cuerpo puede generar sustancias neurotróficas, que van a ayudar a la salud de las células retinianas para que se mantengan vivas durante más tiempo. Protegernos de la luz azul también es muy importante, tanto fuera de la calle, como dentro de la casa y es mejor una luz cálida que una luz fría. Son pequeñas cosas que podemos hacer hasta que la investigación nos lleve a decirnos que compuesto es el adecuado en cada patología para tomarlo como un neuroprotector.


¿Hay que evitar la ingesta de alcohol y el tabaco?
Una de las cosas que no tiene duda es que el tabaco y la salud de las células retinianas son incompatibles. El humo del tabaco y sus compuestos son malos. La retina está compuesta de una red de vasos grandísima. Si esos vasos, los llenamos de CO2 y partículas tóxicas van a llegar a los fotorreceptores y a las células. Igual que con el alcohol. Un vaso de vino al día no pasa nada, pero un exceso de alcohol en la sangre lo que hace es deshidratar, sacar el agua de las células, y eso no es muy bueno.
Con los neuroprotectores, vamos a ganar calidad de la visión y alargar la vida de las células.
En cuanto a la Opto genética, se trata de que cuando ya no funcionan los fotorreceptores, que son las células que captan la luz para transformarla en estímulos eléctricos, convertimos otras células que no son fotosensibles en fotosensibles. Si antes eran los conos y bastones los que recibían los estímulos luminosos, otras células como las ganglionares o las bipolares pasan a hacer su papel. Para ello, estas células fabrican unos canales que se abren y se cierran cuando se estimulan con luz. Cuando a un fotorreceptor normal le llega la luz, en su superficie tiene esos canales para que entren y salgan los iones. Provocamos que las células ganglionares o bipolares hagan lo mismo, llevando con los adenovirus la información genética para que puedan fabricar esos canales y, cuando llega la luz, abrirán su compuerta como un fotorreceptor. Otro avance importante son los fotocomputadores, que es algo parecido a la ontogenética, pero sin llevar esa función genética. Son sustancias químicas que son ese tipo de canales que se abren y se cierran, pero es una terapia farmacológica.



¿Y cómo evolucionan los implantes de microchips?
Los implantes ya existen en el mercado con varias compañías. El problema actualmente es la baja resolución, porque solo tiene 64 electrodos. Consiste en una cámara de televisión que se monta en una gafa, que pasa la información a un pequeño ordenador y, a través de un cable y unos electrodos, se conecta a las células bipolares y a las ganglionares para estimularlas. Se introduce un microchip en la retina y, como no hay fotorreceptores que pasen la información eléctrica, los electrodos actúan como fotorreceptores que, eléctricamente, estimularía a las segundas células, que son las bipolares y, así, mandarían la información al cerebro.
El problema es que la resolución con esos 64 electrodos es muy bajita. Las personas que tienen implantados estos dispositivos dicen que ven grandes contrastes de luces. Hay que esperar que en el futuro se desarrollen chips con más resolución, con muchos más electrodos.


¿Eso es posible?
Creo que sí que es posible. Para hacer una comparación, recuerdo que de pequeño, cuando llamaba por teléfono, salían unas señoritas y te preguntaban con qué número querías hablar. Tú respondías y ella en un tablero conectaba mi clavija con la del número que tú le decías y así nos comunicábamos. Ahora, tenemos un móvil. De aquel sistema a éste han pasado unos 40 años o más, pero el salto ha sido bestial.
En los dispositivos que se implantan en la retina estamos en los primeros prototipos y su evolución va a ser mucho más grande. Incluso hay grupos de investigación que están trabajando en nuevos chips que son de oro y de titanio, que con un pequeño símil, es como si tuviéramos pequeñas placas solares microscópica con miles de nano túbulos en la retina. La luz estimularía a esa célula fotoeléctrica de oro y de titanio y daría pequeñas descargas eléctricas para las bipolares. Eso aumentaría muchísimo la resolución, porque estamos hablando de nano túbulos de oro y de titanio. Ya se ha probado en animales y se está perfeccionando y no habría necesidad ni de la cámara de televisión ni del ordenador ni de los electrodos ni nada. Simplemente, podríamos esta plaquita y se estimularía con la luz.



Por todo lo que nos cuenta, parece que posibles vías de curación están cada vez más cerca. ¿Es así?
La verdad es que no va a haber una curación para todo el mundo. Cada distrofia de retina va a tener un tratamiento y una terapia específica. Tendríamos que ver qué terapia funciona o, incluso, combinar terapias, porque la terapia génica no sea suficiente y hay que combinarla con neuroprotección, porque estamos hablando de células que están enfermas. Tal vez con la terapia génica protejamos un cuarto de la retina y haya que ayudarla para que no haya exudación o estrés oxidativo o apoptosis, que es cuando las células se mueren. El secreto está en investigar, porque es verdad que el salto que hemos dado en los últimos cinco o diez años ha sido exponencial y, si seguimos a este ritmo, cada vez estaremos más cerca, pero repito que cada patología, cada enfermedad, cada mutación genética va a tener un tratamiento. Necesitamos más investigación y más gente y decirle a los políticos que el futuro, no solo a nivel de la curación, es destinar fondos a la investigación, porque además genera grandes empresas, grandes beneficios con firmas que, cuanto más inviertan en nuestro país, podremos no solo curar a la gente, sino que además seremos una fuente de inversión económica.


Se ha producido un cambio de paradigma que pone al paciente en el centro de todo y que propicia el acercamiento de los científicos y los afectados. ¿Beneficia esto la labor investigadora?
Los pacientes y los investigadores nos necesitamos unos a otros. Para investigar una patología, lo primero que tenemos que hacer es conocerla de primera mano, hablando con los afectados. Es esencial. Además, nuestra motivación para ayudar a la gente o encontrar una terapia es fundamental. Así que además del apoyo económico, el apoyo emocional es muy importante. Como lo es que las asociaciones conozcan cada vez más cuál es su problema, cuál es su patología. Y nosotros, como investigadores, tenemos la obligación de hacer divulgación científica. No solo nos tenemos que dedicar a escribir los avances a nivel científico, sino hacer también que la sociedad se entere y sepa en qué nos gastamos el dinero que nos da la Administración. Y también los pacientes pueden servir de altavoz de la importancia que tiene la investigación tanto para la curación como para la economía de nuestro país. Asimismo, conocer la labor de investigación de otros grupos en Estados Unidos o Europa también da cierta seguridad a los pacientes.

Muchas gracias al profesor Nicolás Cuenca que siempre nos ilustra y clarifica dudas mejorando nuestro conocimiento sobre un tema tan complejo e interesante para nuestro colectivo como es el de las diferentes líneas de investigación en las enfermedades que afectan a nuestra retina.
En el próximo episodio  y último de este primer año de Canal Retina hablaremos con la Dra. Carmen Ayuso sobre un tema de mucha actualidad como es el de “La genética en las enfermedades de la retina”.
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