RETIMUR - Asociación Retina Murcia

La modificación de genes permite que más curas basadas en genes estén al alcance de la mano

 

Escrito por el Dr. Francis Collins el 5 de noviembre de 2019

 

Sistema de modificación genética: el sistema de modificación (izquierdo) contiene tres partes: dos enzimas, Cas9 y transcriptasa inversa, y una guía de ingeniería de ARN, pegRNA. A diferencia de la modificación regular de genes CRISPR, la modificación primaria mella solo con una hebra de la molécula de ADN (derecha) y luego utiliza el ARN de una célula. Crédito: Broad Institute of MIT y Harvard, Cambridge, MA. 

 

Recientemente ha habido un tremendo entusiasmo sobre el potencial de CRISPR y las tecnologías de modificación genética para tratar o incluso curar la enfermedad de células falciformes (SCD), la distrofia muscular, el VIH y una amplia gama de otras condiciones devastadoras. Ahora menciona otro notable avance -llamado "edición genética"- que nos acerca todavía más a alcanzar esa meta.

 

A pesar de lo innovador que ha sido el CRISPR/Cas9 en la innovación de genes específicos, el sistema tiene sus limitaciones. La versión inicial es la más adecuada para hacer una ruptura de doble cadena con el ADN, seguida de una reparación propensa a errores. El resultado es, en general, derrotar al objetivo, que sería genial si lo que se pretende es acabar con el oponente. Pero, ¿y si el objetivo es arreglar una mutación editándola de nuevo a la secuencia normal?

 

El nuevo sistema de edición principal, que fue descrito recientemente por investigadores financiados por el NIH en la revista Nature, es revolucionario porque ofrece un control mucho mayor para realizar una amplia gama de ediciones dirigidas con precisión al código del ADN, que consiste en las cuatro bases químicas: A, C, G y T [1].

 

Ahora, exiten pruebas que afectan a las células humanas almacenadas en el laboratorio, los investigadores han utilizado la primera técnica de edición para corregir las mutaciones genéticas que causan dos enfermedades hereditarias: SCD, un doloroso trastorno sanguíneo que pone en peligro la vida, y la enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno neurológico mortal. Es más, se dice que la versatilidad del nuevo sistema de edición genética significa que puede, en principio, corregir alrededor del 89 % de las más de 75 000 variantes genéticas conocidas y asociadas a las enfermedades humanas.

 

En el CRISPR estándar, se utiliza una enzima similar a una tijera, llamada Cas9  utilizada para cortar completamente las dos hebras de la doble hélice de la molécula de ADN, lo que provoca que el aparato repare el ADN de la célula o borre las letras de ADN en el sitio. Como resultado, el CRISPR se usa para interrumpir genes e insertar o eliminar grandes segmentos de ADN. Sin embargo, es difícil utilizar este sistema para hacer correcciones más sutiles en el ADN, tales como cambiar una letra T por una A.

 

Para expandir la caja de herramientas de modificación de genes, un equipo de investigación dirigido por David R. Liu, del Broad Institute of MIT y de Harvard, Cambridge, MA, desarrolló previamente una clase de agentes de modificación llamados editores de base [2,3], que en lugar de cortar el ADN, convierten directamente una letra del ADN en otra. Aunque, la edición de base también tiene limitaciones, pues funciona bien para corregir las mutaciones de una sola letra más comunes en el ADN, pero al menos hasta ahora no han podido hacer cambios de una sola letra, o arreglar las letras restantes que hay en el ADN.

 

Por el contrario, el nuevo sistema de edición genética puede cambiar de forma precisa y eficiente cualquier letra de ADN, así como puede hacer tanto supresiones como inserciones hasta un determinado tamaño. El sistema consiste en una versión modificada de la enzima Cas9 fusionada con otra enzima llamada transcriptasa inversa y un ARN llamado pegRNA. Este último contiene la edición de genes deseada y dirige el aparato de edición a un lugar específico en el ADN de la célula.

 

Una vez en el sitio, el Cas9 mella una hebra de la doble hélice. Luego, la transcriptasa inversa utiliza una hebra de ADN para iniciar la transferencia letra por letra de la nueva información genética codificada en el ARNpeg de manera muy similar a la función de búsqueda y reemplazo del software de procesamiento de textos en el lugar mellado. El proceso se termina cuando el sistema de edición indica a la célula que rehaga la otra cadena de ADN para que coincida con la nueva información genética.

 

Hasta ahora, en las pruebas con células humanas almacenadas en un plato de laboratorio, Liu y sus compañeros han utilizado la edición primaria para corregir la mutación más común que causa la enfermedad de SCD, convirtiendo una T en una A. También pudieron eliminar cuatro letras del ADN para corregir la mutación más común que subyace a la enfermedad de Tay-Sachs, una condición devastadora que típicamente produce síntomas en el primer año de vida y que lleva a la muerte a los cuatro años del niño. Los investigadores también usaron el nuevo sistema para insertar nuevos segmentos de ADN de hasta 44 letras y eliminar otros segmentos de al menos 80.

 

Referencias:

1] Búsqueda y sustitución de edición de genoma sin rupturas de doble cadena o ADN de donante. Anzalone AV, Randolph PB, Davis JR, Sousa AA, Koblan LW, Levy JM, Chen PJ, Wilson C, Newby GA, Raguram A, Liu DR. Naturaleza. En línea el 21 de octubre de 2019. [Epub antes de la impresión]

 

2] Edición programable de una base de dianas en ADN genómico sin división de ADN de doble cadena. Komor AC, Kim YB, Packer MS, Zuris JA, Liu DR. Naturaleza. 2016 mayo 19;533(7603):420-424.

 

3] Edición de base programable de A-T a G-C en ADN genómico sin división de ADN. Gaudelli NM, Komor AC, Rees HA, Packer MS, Badran AH, Bryson DI, Liu DR. Naturaleza. 2017 Nov 23;551(7681):464-471.

 

Enlaces:

 

Enfermedad de Tay-Sachs (Referencia de la Casa de Genética/Biblioteca Nacional de Medicina/NIH)

 Enfermedad de células falciformes (Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre/NIH)

 Iniciativa para la Curación de la Drepanocitosis (NHLBI)

 ¿Qué son la Edición de Genoma y el CRISPR-Cas9? (Biblioteca Nacional de Medicina/NIH)

 Programa de Edición del Genoma de Células Somáticas (Common Fund/NIH)

 David R. Liu (Harvard, Cambridge, MA)

 Apoyo del NIH: Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas; Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano; Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales; Instituto Nacional de Imagenología Biomédica y Bioingeniería; Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales

 

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 Publicado en: Noticias

 

Etiquetas: Fundación Bill y Melinda Gates, bases químicas, CRISPR, CRISPR/Cas9, edición genética, variantes genéticas, Grandes Retos, VIH, distrofia muscular, mutaciones, nucleótidos, ARNpeg, edición primaria, enfermedad rara, transcriptasa inversa, anemia drepanocítica, enfermedad de Tay-Sachs

 

6 Comentarios

 

Patricia H. dice el 5 de noviembre de 2019 a las 11. 40 h  am: 

 

¿Y QUÉ HAY DE LA ENDOMETRIOSIS?

 

Respuesta

 

  1. SAUMYA PANDEY PH.D. dijo el 5 de noviembre de 2019 a las 1. 28 de la tarde «La edición primaria que evita la división de ADN con doble cadena muestra implicaciones significativas en la terapia génica personalizada, orientada a la salud pública y los subsiguientes medicamentos para perfiles genéticos individuales de subconjuntos de pacientes étnicamente dispares y susceptibles a diversas enfermedades humanas graves, que van desde la anemia de células falciformes hasta la enfermedad de Tay Sach, entre otras., las cuales parecen en cierto modo una especie de tratamiento que puede ser atrayente para el futuro.

Los estudios replicativos garantizan la proporción de conocimientos de investigación clínica más fiables para impulsar la investigación sobre la edición genética o la terapia génica con un impacto global».

 

Respuesta

 

Bethany L indicó el 5 de noviembre de 2019 a las 6:13 pm que «esta es una noticia bastante impresionante siempre y cuando los tratamientos sean realmente asequibles y accesibles para todos».

 

Respuesta

 

Swamy indica el 6 de noviembre de 2019 a la 1. 08 a. m. «quiero un tratamiento negativo para la cura del VIH»

 

Respuesta

 

Julian Leat dijo el 6 de noviembre de 2019 a las 9.53 h de la noche que «la fibrosis quística **** fármaco triple Trikafta ** funciona en el  90 % de las mutaciones, pero si sufres problemas de hígado, los efectos secundarios pueden aumentar el recuento de plaquetas. Así que los nuevos triples más seguros deben hacerse no sólo por vértice y, que además tenemos que avanzar en más del 10 o 14 % fev aumento en las funciones pulmonares con el triple de resultados de la medicación.

 

Respuesta

 

El Dr. J. Venkateshwara Rao dijo el 7 de noviembre de 2019 a las 9.43 h de la mañana que «Ciertamente es una nueva esperanza para tratar las enfermedades genéticas con precisión según los estándares académicos e industriales. Este tipo de cambio rápido nos permitirá centrarnos en terapias fiables para muchas enfermedades genéticas. Que les vaya bien».

 

 

Autor/es: Dr. Francis Collins

Traductor/a: LAURA SÁNCHEZ PINAR

 

 

 

 

 

Espectro genético ABCA4 asociado a la Degeneración Retiniana en Polonia

 

Tracewska AM(1), Kocyła-Karczmarewicz B(2), Rafalska A(3), Murawska J(4),

Jakubaszko-Jablonska J(3)(5)(6), Rydzanicz M(7), Stawiński P(7), Ciara E(2), Khan

MI(8)(9), Henkes A(8)(9), Hoischen A(8)(10), Gilissen C(9)(10), van de Vorst

M(8)(9), Cremers FPM(8)(9), Płoski R(7), Chrzanowska KH(2).

 

Información del autor:

  1. Unidad de análisis de ADN LUKASIEWICZ, red de investigación en el Centro polaco del desarrollo tecnológico (54-066 Breslavia, Polonia).
  2. Children’s Memorial Health Institute, 04-730 (Varsovia, Polonia)
  3. Unidad de Oftalmología, Universidad de Breslavia. (50556 (Breslavia).
  4. Unidad de Oftalmología. Centro clínico universitario. 80-214 (Gdansk, Polonia)
  5. Unidad de Traumatología pediátrica y medicina de emergencias, Universidad de Breslavia (50-345 Breslavia, Polonia).
  6. Clínica oftalmológica SPEKTRUM (53-334 Breslavia, Polonia)
  7. Unidad de Medicina Genética. Universidad de Breslavia (02-106. Breslavia, Polonia)
  8. Unidad de Genética Humana. (Centro médico de la Universidad de Radboud, 6532 GA (Nimega, Holanda)
  9. Insituto Donders, destinado al cerebro, la cognición y el comportamiento (Universidad de Radboud. 6532 GA (Nimega, Holanda).
  10.  Unidad de Medicina y Centro de Enfermedades Infecciosas (CEI), Centro Médico de la Universidad de Radboud (6532 GA (Nimega, Paises Bajos)

 

Las mutaciones en el transportador de la casete de unión al ATP específica de la retina 4 (ABCA4) son responsables de alrededor del 95 % de los casos de la enfermedad de Stargardt (STGD) además de una proporción minoritaria de la Retinosis pigmentaria (RP) y los casos de Distrofia De Varilla Cónica o Distrofia de conos y bastones (DVC). Puesto que el conocimiento de casos genéticos de enfermedades retinianas hereditarias (IRDs) en Polonia es todavía muy escaso, el propósito de este estudio consiste en identificar variantes patogénicas de tipo ABCA4 en un subgrupo de pacientes polacos que padecen enfermedades retinianas hereditarias.

Se reclutaron a 67 familias con IRD en un estudio más amplio. Se examinó a los pacientes con la generación de secuencias usando una técnica basada en sondas de inversión molecular (MIPs), destinada a 108 genes implicados en la patogénesis de los IRD. A todos aquellos que fueron identificados, se les comprobó las mutaciones y se analizó su segregación familiar utilizando la Secuenciación Sanger. En el caso del alelo complejo más frecuente, que consiste en dos variantes de los exones 12 y 21, se probó usando el polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP).

La variante más común, un cambio complejo c.[1622T>C;3113C>T], p.[Leu541Pro;Ala1038Val], se encontró en esta cohorte, que el 54 % de los casos de trastornos asociados a ABCA4 es la frecuencia más alta reportada hasta ahora. Además, se han identificado nueve familias que muestran un modo pseudo-dominante de herencia, que indica una alta frecuencia de patógenos variantes dentro de esta población.

 

DOI: 10.3390/genes10120959

PMID: 31766579

 

Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran que no hay conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio; en la recolección, análisis o interpretación de los datos; en la redacción del manuscrito o en la decisión de publicar los resultados.

 

 

Autor/es: Tracewska AM, Kocyła-Karczmarewicz B, Rafalska A, Murawska J, Jakubaszko-Jablonska J, Rydzanicz M, Stawiński P, Ciara E, Khan MI, Henkes A, Hoischen A, Gilissen C, van de Vorst M, Cremers FPM, Płoski R, Chrzanowska KH

 Traductor/a: LAURA SÁNCHEZ PINAR

Consideraciones Inmunológicas de la Terapia con Células Madre Retinianas.

 

Kramer J(1), Chirco KR(1), Lamba DA(2)(3).

 

Información del autor:

(1)Instituto Buck para la Investigación del Envejecimiento, Novato, CA, USA.

(2)Departamento de Oftalmología, Universidad de California San Francisco, San Francisco, CA, USA. Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo..

(3)Instituto Buck para la Investigación del Envejecimiento, Novato, CA, USA. Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo..

 

Existe un esfuerzo creciente para conseguir generar células de reemplazo para aplicación neuronal debido a la naturaleza no regenerativa de estos tejidos. Aunque mucho se ha avanzado en el desarrollo de metodologías para generar estas células, han habido limitadas mejoras en la restauración funcional. Algunas de estas dificultades están relacionadas con el degenerativo y a menudo no receptivo microambiente en el que las nuevas células necesitan integrarse. En este estudio, nos centraremos en el estado y papel del microambiente inmune de la retina durante la homeostasis y los estados de enfermedad. Revisaremos los cambios en la inmunidad innata y adaptativa, así como el rechazo inmune en las terapias de reemplazo de células madre. Este artículo terminará con una discusión sobre las estrategias inmunomoduladoras que han ayudado a mejorar estos efectos y podrían, potencialmente, mejorar el resultado funcional de las terapias de reemplazo celular del ojo.

 

DOI: 10.1007/978-3-030-28471-8_4

PMID: 31654387  [Indexed for MEDLINE]

 

 

Autor/es: Kramer J, Chirco KR, Lamba DA

Traductor/a: OSCAR SANCHEZ NAVARRO

 

 

Los patrones dietéticos no se asociaron con la degeneración macular relacionada con la edad: Un análisis transversal en el “Irish Nun Eye Study.”

 

McCarter RV(1), Neville CE(1), Silvestri G(2), Montgomery S(1), Moore E(2),

Silvestri V(2), Cardwell CR(1), Hogg RE(1), Woodside JV(1)(3), McKay GJ(4).

 

Información de los autores:

(1)Centre for Public Health, Queen's University Belfast, Belfast, UK.

(2)Department of Ophthalmology, Belfast Health & Social Care Trust, Belfast, UK.

(3)UKCRC Centre of Excellence for Public Health, School of Medicine, Dentistry

and Biomedical Sciences, Queen's University Belfast, Belfast, UK.

(4)Centre for Public Health, Queen's University Belfast, Belfast, UK.

Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo..

 

ANTECEDENTES: El análisis de los patrones dietéticos (DP) evalúa la ingesta dietética general, teniendo en cuenta su complejidad, calidad, variedad y la interacción entre diferentes alimentos, proporcionando un enfoque alternativo para la evaluación de la influencia nutricional en el riesgo de degeneración macular relacaionada con la edad (AMD).

 

OBJETIVOS: Evaluar la relación entre DP y AMD en la población femenina mayor.

 

MÉTODOS: Los datos se analizaron a partir del estudio transversal de “Irish Nun Eye Study” involucrando a 1233 mujeres mayores con un estilo de vida restringido (edad media 76.3 años [rango 56-100 años]).  El Sistema de Clasificación de Maculopatía relacionada con la edad de Wisconsin fue usado para clasificar imágenes digitales en color del fondo macular y la ingesta dietética fue evaluó empleando un cuestionario de frecuencia de alimentos (n=1033). A posteriori, los DP se derivaron utilizando el análisis de componentes principales. Los modelos de regresión logística examinaron asociación entre DP y el riesgo de AMD con ajustes para la variable confusión.

 

RESULTADOS: Se identificaron dos DP: Un patrón “saludable” caracterizado por un alto consumo de pescado azul, cereales integrales, verduras y frutas; y un patrón “no saludable” que consistía en productos lácteos con alto contenido de grasa, azúcar, dulces y patatas fritas. De los participantes incluidos en el análisis, el estado de AMD seclasifició en controles (n=818, 86.9%), AMD temprana (n=83, 8.8%) y AMD tardía (n=21, 2.2%). El análisis de la regrasión fracasó para demostrar asociación significativa entre los DP saludable o no saludable y el riesgo de AMD, en modelos ajustados y crudos.

 

CONCLUSIONES: No se detectó evidencia de asociación entre la DP identificada y el riesgo de AMD para esta población bien caracterizada. Se requiere más investigación para determinar la influencia de la dieta general en el riesgo de AMD en cohortes de población general.

 

 DOI: 10.1007/s11845-018-1932-9  PMID: 30467806  [Indexed for MEDLINE]

 

Autor/es: McCarter RV, Neville CE, Silvestri G, Montgomery S, Moore E, Silvestri V, Cardwell CR, Hogg RE, Woodside JV, McKay GJ.

 Traductor/a: SARA LOZANO

 

 

 

La deprivación intraocular de VEGF induce a la degeneración y a la respuesta fibrogénica de la retina

 

Información del autor:

  • Departamento de Oftalmología, Hospital General de Shanghái, Shanghái Jiao Tong Escuela Universitaria de Medicina, Shanghái, China.
  • GloriousMed Compañía Tecnológica, Limited, Shanghái, China.
  • Laboratorio Clave para las Enfermedades del Fondo Ocular de Shanghái, Shanghái, China.
  • Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino Unido.

(5) Centro de Ingeniería de Shanghái para Ciencias Visuales y Fotomedicina, Shanghái, China.

(#) Contribuido igualmente

 

El VEGF es un impulsor crítico de la neovascularización ocular en condiciones de enfermedad. Las estrategias terapéuticas actuales se basan en la administración intraocular de reactivos antagonistas del VEGF, lo que resulta en la supresión sostenida de la vascularización patogénica. Aunque se ha logrado un avance significativo en el antagonismo del VEGF, se han hayado efectos adversos sustanciales en estudios clínicos retrospectivos. Para estudiar los mecanismos de los efectos adversos asociados al antagonismo del VEGF en la visión, hemos administrado por vía intravítrea mediante virus recombinante adenoasociado una expresión de tirosina quinasa-1 soluble relacionada con Fms (rAAV.sFLT-1), el dominio extracelular del receptor VEGF, y se analizó la morfología y funciones de tejido de la retina. Aquí, confirmamos que el antagonismo intraocular del VEGF inducía degeneración de la retina y gliosis. El déficit funcional de la respuesta retiniana para la  estimulación visual también se demostró mediante electroretinograma en ojos tratados con rAAV.sFLT-1.

Además, el análisis de secuenciación de ARN de alto rendimiento sugiere que el antagonismo de VEGF activa la degeneración retiniana, inflamación y otros efectos adversos. Tomados en conjunto, nuestros hallazgos han arrojado luz sobre los mecanismos patógenos de los efectos adversos asociados al antagonismo del VEGF y sobre las potenciales dianas terapeúticas.-Xiao, M., Liu, Y., Wang, L., Liang, J., Wang, T., Zhai, Y., Wang, Y., Liu, S., Liu, W., Luo, X., Wang, F., Sun, X. La deprivación intraocular de VEGF induce a la degeneración y a la respuesta fibrogénica de la retina.

 

DOI: 10.1096/fj.201901283RR

PMID: 31648566

 

 

Autor/es: Xiao M, Liu Y, Wang L, Liang J, Wang T, Zhai Y, Wang Y, Liu S, Liu W, Luo X, Wang F, Sun X

Traductor/a: OSCAR SANCHEZ NAVARRO